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Cori夫妇不仅自己获得诺贝尔奖,他们的弟子中后来陆续出现8名Nobel Laureates(Nathans, Paul Berg不是嫡系弟子)。

 

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上述词条是8位Laureates的获奖成果,其中很多成果似乎和和糖代谢没有什么联系。但是如果追溯他们的研究,会发现很多成果是在基于糖代谢的。

》Leloir在Cori实验室只待了半年,但是非常喜欢这里的学生气氛。他回阿根廷位于Buenos Aires的生理所,该所领导人是和Cori夫妇分享Nobel prize的科学家Houssay。Leloir在研究galactose代谢时发现了UDP-Glu(糖代谢和nucleotide代谢联系起来),其作为Glucose的供体参与glycogen合成。

》Sidney Colowick,Cori夫妇第一个学生,在他们的训练下,Colowick从一名shrimp inspector成为一名杰出的生化学家,他鉴定了glucose-1-phosphate,主编了著名的Methods in Enzymology。

》Herman Kalckar,丹麦的著名生化学家,在核酸代谢和氧化磷酸化都要重要贡献。在美国期间和Max Delbruck成为好友。而Delbruck的好基友Luria想做核酸方面的工作,派他的学生Watson(没错,就是发现DNA helix的)去Kalckar实验室学习,但是Kalckar当时和妻子准备离婚无暇顾及。Watson后来去罗马开会听了Wilkins的蛋白结构的讲座,决定去Cambride,然后就有了后来的故事。

》Edwin Krebs离开Cori实验室后,去Uni washington继续研究glycogen降解为glucose的关键酶phosphorylase. Coris已经知道它有a/活性和b/无活性两种形式。但Krebs现在死活提不出活性的a。后来发现实验步骤有一个差异:在cori实验室他用滤纸过滤,而现在他用离心代替。滤纸中钙离子激活kinase,促进a形式的生成。他和Surtherland独立发现了kinase的活化作用。

》Earl Sutherland是Cori夫妇弟子中的杰出代表:首先名字就不一般,虽是平民出身,但名字叫Earl/伯爵,极其霸气。他对科研有着极强的intuition/直觉,常常根据少量实验结果推断出正确的结论,他很少主动看文献,主要是靠同事推荐以及参加学术会议获取最新研究进展,其弟子中有2位后来获得Nobel prize:Alfred Gilman/1994/GPCR, Ferid Murad/1998/NO signal molecular.    Sutherland在Carl Cori的药理课上表现优异,Carl给了他student assistanship,于是sutherland和Sidney Colowick利用glucose和纯化的酶在体外合成glycogen。获得MD后,Sutherland放弃临床而转向自己更感兴趣的基础研究。

在WUSL期间,他的第一个课题就是insulin对血糖截然不同的影响:有些批次的insulin导致血糖降低,但是有的批次却会导致高血糖症/hyperglycemia。Sutherland认为是insulin不纯造成的,他发现用alkali或cysteine处理“insulin”,可以消除其导致的hyperglycemia,于是他将这种未知的蛋白命名为hyperglycemic-glycogenolytic factor/H-G factor。随后的研究表明H-G factor就是20多年前发现的glucagon。

8年后,Sutherland去了Western Reserve University(现在的Case Western Univerity),他的工作是研究肝脏phosphorylase的inactivation和activation的转化,以及adrenaline对其调控。尽管Carl Cori认为细胞破碎后就无法研究激素对代谢的调控,但是Sutherland并不以为然,他还是想建立in vitro体系。正是这种敢于尝试的态度,他做出了后来获得Noble Prize的成果:发现了cAMP以及提出第二信使理论,解释了激素如何激活phosphorylase。

他发现phosphorylase的活化在于磷酸化修饰,同时还发现kinase能够将无活性的b form转化为活性的a form,同时这个反应需要ATP和Mg2+。Sutherland知道为什么Carl认为无法用cell free系统研究激素对glycogen的调控:因为在cell free体系中没有假如ATP和Mg2+来活化phosphorylase!Sutherland接下来想知道激素如何调控glycogen降解,于是通过离心从liver homogenates的上清中分离出phosphorylase,激素处理并不导致其活化,但是如果加入少量沉淀则可以活化。因此他们推测激素熟悉刺激沉淀产生一种信号,然后该信号激活上清中的phosphorylase。接下来就是鉴定这个未知的信号,最终他们发现该信号是一种热稳定的小分子,其含有adenine,ribose,phosphate(1:1:1),但是和已知的adenine nucleotide完全不同。于是Sutherland求助NIH的nucleotide专家Leon Heppel,大忙人Leon并没有及时处理信件,过了一阵在清理办公桌杂乱的信件时,发现Sutherland和David Lipkin的信放在一起,巧合的是David提到用Ba(OH)2处理ATP产生一种新的环状单核苷酸,Leon敏锐地觉察到2个实验室描述相同化合物,正是这个Serendipity解析出cAMP结构,否则cAMP的发现还不知要延后多久。Sutherland之后鉴定催化cAMP合成的adenylyl cyclase,他的学生Gilman后来发现了GPCR,解释了adrenaline信号到产生cAMP中间的过程。

Sutherland无疑是个天才,从他独得当年Nobel prize中可见一斑。一般而言,近代生物学上重大成果都有几个研究组竞争(watson/crick,Pauling等人关于DNA 结构的研究),但是Sutherland的研究遥遥领先其它研究组,而且第二信使理论的重要性在他过世后才逐渐被人们发现,而且诞生了GPCR等获奖成果。Sutherland还是一个工作和生活并重的人,课外喜欢垂钓和园艺。可惜英年早逝,只活了不到60岁。

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